A Box4Pets incorpora dois novos genes ao painel de expressão gênica e amplia as possibilidades de recomendação terapêutica com platinados e inibidores de PARP.

A medicina de precisão veterinária avança mais um passo. O painel OncoScan da Box4Pets acaba de incorporar dois novos genes ao seu escopo de análise: ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) e PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2). A inclusão desses marcadores amplia significativamente a capacidade do painel de orientar decisões terapêuticas em tumores caninos, especialmente no que diz respeito ao uso de agentes platinados (como a carboplatina) e inibidores de PARP (como o olaparibe).

O que são ATM e PALB2?

ATM: o guardião da resposta ao dano de DNA

O gene ATM codifica uma quinase central na via de resposta a danos de DNA de fita dupla (double-strand breaks, DSBs). Quando ocorre uma quebra nessa estrutura, seja por radiação, agentes genotóxicos ou instabilidade replicativa, a proteína ATM é ativada e orquestra uma cascata de sinalização que envolve o bloqueio do ciclo celular, ativação de reparo por recombinação homóloga (HR) e, quando o dano é irreparável, indução de apoptose.

Em tumores com redução da expressão de ATM, essa via de vigilância genômica encontra-se comprometida. Células com dano de DNA acumulado escapam dos pontos de checagem, proliferam com instabilidade cromossômica e, paradoxalmente, tornam-se mais dependentes de vias de reparo alternativas, como a via do PARP, para sobreviver. Essa dependência é exatamente o que cria a janela terapêutica para os inibidores de PARP.

PALB2: o elo entre BRCA1 e BRCA2

O gene PALB2 codifica uma proteína de ancoragem que recruta e estabiliza o BRCA2 nos sítios de quebra de DNA, sendo indispensável para a formação do complexo BRCA1-PALB2-BRCA2 que executa a recombinação homóloga. Sem PALB2 funcional, o reparo por HR é ineficiente mesmo na presença de BRCA1 e BRCA2 íntegros.

A perda de expressão de PALB2 em tumores caninos compromete a capacidade de HR e recapitula o fenótipo de BRCAness, um perfil de instabilidade genômica associado a maior sensibilidade a platinados e inibidores de PARP, mesmo na ausência de mutações nos genes BRCA propriamente ditos.

Por que isso importa na prática clínica?

Platinados: explorando o dano de DNA

Agentes como a carboplatina agem por meio da formação de adutos intra e intercadeias no DNA, gerando lesões que exigem reparo eficiente por recombinação homóloga para serem corrigidas. Em tumores com HR comprometida, o que ocorre quando ATM ou PALB2 têm sua expressão reduzida, esse reparo não ocorre de forma adequada, e o acúmulo de lesões leva à morte celular preferencial das células tumorais.

Clinicamente, isso significa que tumores com baixa expressão de ATM ou PALB2 apresentam maior probabilidade de resposta à carboplatina, em comparação com tumores HR-proficientes. A análise de expressão fornecida pelo OncoScan permite ao clínico antecipar esse perfil antes de iniciar o protocolo.

Inibidores de PARP: sintética letalidade em ação

O PARP (Poly ADP-ribose polymerase) é uma enzima essencial para o reparo de quebras de fita simples no DNA. Quando inibido por fármacos como o olaparibe, essas pequenas lesões não são reparadas e evoluem para quebras de fita dupla durante a replicação celular.

Em células normais com HR funcional, essas DSBs são reparadas de forma eficiente. Mas em células tumorais com HR comprometida, seja por baixa expressão de ATM, PALB2 ou outros genes da via não há via de escape: a célula acumula dano letal e entra em apoptose. Esse mecanismo é denominado letalidade sintética.

A lógica é elegante: duas deficiências individualmente toleráveis a inibição do PARP e a deficiência de HR tornam-se letais em combinação, mas apenas na célula tumoral. As células normais, com HR intacta, escapam desse efeito. Essa seletividade é o que confere ao olaparibe um perfil terapêutico potencialmente superior ao de agentes citotóxicos convencionais em tumores com o perfil de BRCAness.

A vantagem do OncoScan: expressão gênica, não apenas mutação

Um ponto clínico importante: enquanto os testes de sequenciamento de DNA identificam mutações nos genes ATM e PALB2, o OncoScan avalia a expressão do mRNA tumoral — ou seja, quantifica se esses genes estão de fato sendo transcritos e em que nível.

Isso é relevante porque a perda funcional de ATM e PALB2 nos tumores pode ocorrer por mecanismos epigenéticos (como metilação do promotor) que silenciam o gene sem alterar sua sequência. Nesses casos, o sequenciamento de DNA aparece negativo, mas a expressão gênica está reduzida e o tumor comporta-se como deficiente em HR. A análise de expressão captura essa camada de informação que o sequenciamento de DNA isolado pode perder.